En la primera fecha de la Serie A, la Sampdoria le ganó 1:0 al A. C. Milan en un partido donde Romero tuvo una buena actuación. Con la categoría sub-20, Romero también disputó el Campeonato Sudamericano de 2007 en Paraguay, donde los argentinos obtuvieron el subcampeonato. Romero se lesionó en los 3/4 de la temporada y se perdió una cantidad importante de partidos, allí el Venezia no consiguió sumar puntos y terminó descendiendo de categoría. En julio de 2014, Romero volvió a la Sampdoria. El 26 de julio de 2015, se oficializó el fichaje libre de Romero al Manchester United por tres temporadas. El 23 de agosto de 2011, Romero firmó por tres temporadas con la U. C. Sampdoria, que pagó cerca de cuatro millones de euros por su pase. En su primera temporada en el club inglés, logró mantener la portería a cero durante las primeras cuatro jornadas de la liga, hasta la derrota por 2:1 contra el Swansea City.
En su primera temporada en el equipo inglés, Romero disputó cuatro encuentros de liga. Pese a la derrota, Romero tuvo un buen certamen y fue uno de los jugadores más regulares de su equipo. A pesar de la derrota, el guardameta tuvo una buena actuación a lo largo del encuentro. No obstante, Romero tuvo una buena actuación en el encuentro. El 8 de agosto, el Manchester United perdió 2:1 contra el Real Madrid por la Supercopa de Europa, en un partido que Romero no jugó. El 31 de marzo de 2015, en un partido ante el seleccionado de Ecuador, Romero empató el récord de más partidos defendiendo el arco argentino, igualando a Ubaldo «El Pato» Fillol, con cincuenta y ocho juegos como guardameta de la selección argentina. Por su participación en la Copa del Mundo, Romero fue seleccionado entre los tres mejores porteros de la copa, quedando así nominado al Guante de Oro, distinción otorgada por la FIFA. El guardameta fue escogido como el mejor jugador del partido en la página web de la FIFA.
El 10 de octubre de 2017, en el último partido por la clasificación para el Mundial Rusia 2018, Argentina venció 3:1 a Ecuador de visitante y consiguió clasificar a la competición. El 22 de mayo de 2018 fue desafectado de la convocatoria a la competición debido a una lesión en la rodilla derecha, tras lo cual fue reemplazado por Nahuel Guzmán. El 20 de mayo de 2016, Gerardo Martino lo incluyó en la lista definitiva de los veintitrés jugadores convocados para disputar la Copa América Centenario. El 19 de mayo de 2018 se disputó la final de la FA Cup entre el Manchester United y el Chelsea F. C. A pesar de ser titular en toda la competición, Romero fue suplente. En octubre, Romero fue nuevamente convocado por el entrenador para la gira de la selección en Arabia Saudita y enfrentar a las selecciones de Irak y Brasil, siendo el capitán del equipo (en ausencia de Lionel Messi) y titular en ambos encuentros.
El United ganó competición internacional luego de derrotar por 2:0 al Ajax de Ámsterdam en la final, equipacion ajax con Romero como titular. Después de lograr la clasificación a la Copa Mundial de Fútbol de 2010, el entrenador Diego Armando Maradona incluyó a Romero en la lista de veintitrés jugadores que viajarían a Sudáfrica para disputar la competición. No obstante, su figura dejó de ser cuestionada tras el Mundial ya que, a pesar del gol que le hacen por abajo de las piernas contra Bosnia y la poca seguridad que hasta entonces presentaba Romero en el arco argentino, le atajó dos penales a los Países Bajos en la semifinal del mundial y fue la figura del encuentro. Sergio Arribas, canterano del Real Madrid, marcó su primer gol con el primer equipo, tras 12 partidos, a los 30 segundos de entrar al terreno de juego durante la semifinal entre el conjunto blanco y el Al Ahly, algo que «no» esperaba. Se produjo las bajas de Sergio Agüero, Yusuf Demir, Philippe Coutinho, Álex Collado y Iñaki Peña estos tres últimos en forma de cesión. Se convirtieron en las nuevas figuras del fútbol británico».
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